每经记者：黄名扬每经编辑：刘艳美图片来源：摄图网_5009826903月8日国际妇女节，与HPV疫苗有关的话题轮番登上热搜。适逢全国“两会”举行，多位全国人大代表建议，为适龄女性免费接种HPV疫苗。图片来源：微博截图这是近年来“HPV疫苗热”的一道缩影。自2020年以来，包括鄂尔多斯、无锡、连云港、厦门、济南等多个城市在内，全国不少城市已经开始行动，开展适龄女性HPV疫苗免费或补助接种工作。值得关注的趋势是，去年底今年初以来，各地普及推广正明显加速。但井喷的市场背后，是巨大的疫苗缺口。据2021年《健康时报》援引国家统计局数据，仅20-45岁女性这一适龄群体人数就达2.92亿。而据中检院2021年批签发数据显示，2021年万泰生物二价HPV疫苗批签发量超过1000万支；另据《重庆智飞生物制品股份有限公司2020年年度报告》显示，当年四价疫苗批签发量约722万支，九价疫苗批签发量507万支。粗略计算，中国市场HPV疫苗供需之间的缺口数以亿计。放眼全球，自2006年HPV疫苗诞生以来，截至去年底已有110个国家和地区将HPV疫苗纳入国家免疫规划（免费接种）。国内2016年首次引入进口二价HPV疫苗，如今也已过去6年时间，目前市面上已有二价、四价、九价三种HPV疫苗可供选择，为何至今仍“一苗难求”？近日，我们采访了目前全球三家HPV疫苗供应商之一——国际制药企业默沙东、妇科肿瘤界权威专家、已启动适龄女性HPV接种试点城市卫健委相关负责人，以及全国多个城市的疫苗接种者、等位者等，试图弄清中国HPV疫苗“一苗难求”的症结所在。一问：疫苗上市为何比国外晚十年？宫颈癌是我国第二大女性恶性肿瘤。2020年中国宫颈癌新发病例11万。过去20年，其发病率和死亡率还在逐年上升，且逐渐年轻化。而几乎所有宫颈癌（99.7%），都与生殖器官感染人乳头瘤病毒（HPV）有关。HPV疫苗的诞生，让宫颈癌有望成为人类首个可以全面消除的恶性肿瘤。但数据显示，我国适龄女孩HPV疫苗接种率不足1%。图片来源：摄图网_501673270实际上，早在2006年，默沙东公司和葛兰素史克公司生产的宫颈癌疫苗就已面世，前者生产四价和九价疫苗，后者生产二价疫苗。很快，全球80个国家在一年之内先后批准疫苗使用。不过，这三种进口的二价、四价、九价疫苗，分别于2016年7月、2017年5月、2018年4月，才“获得我国药品监管部门批准上市或有条件批准上市”。为何一晚就是十年？答案的关键词是“临床试验”。2017年之前，根据相关规定，所有进口药物都必须在中国本地人群开展临床试验。而跨国药企葛兰素史克和默沙东，直到2008年底和2009年才开始在中国招募临床试验志愿者。后又经过数年研发、数据递交等流程，十年时间转瞬即逝。九价疫苗却是一个例外。国家卫健委去年底的公开答复曾透露，九价疫苗是“被纳入优先审评审批程序加快审批”的。有多快？2020年进博会期间，默沙东中国总裁田安娜曾提到：“九价HPV在中国仅仅用了9天就得以获批，刷新了进口生物制剂获批的记录”。强烈对比背后，是中国政府的努力。此前，中国曾长期被排除在国际人用药品注册技术协调会（ICH）成员之外——因为我国认可的药物政策法规很大程度上是遵照WHO（世界卫生组织）的标准。而WHO被认为是全球最低标准，ICH则是发达国家的最低标准。就在四价疫苗在中国上市后的一个月，2017年6月，ICH通过了中国申请。自此，“我国真正开始融入国际药品监管体系”，中国开始接受境外临床试验数据，这也“推动了安全有效的创新药品早日满足国内外患者临床用药需求”。2018年，九价疫苗成为第一批以境外临床试验数据递交并审批通过的进口药物。二问：数年过去，为何仍“一苗难求”？问题接踵而至。如今，距离国内最早上市的进口二价疫苗，已过去近6年时间；最晚到来的进口九价疫苗，也已过去4年；国产二价疫苗也已上市3年时间。尽然如此，为何仍然“一苗难求”？图片来源：视频截图四川大学华西第二医院肿瘤放化疗科主任尹如铁指出，主要原因是“疫苗产能跟不上”——“这也是为什么我们期待我国上市的二价疫苗供应商万泰生物能够加大生产力度，其他研发企业加快研发，推进更多合格的疫苗上市，为全球预防宫颈癌做出更大贡献。”一个不可忽视的事实是，全球巨大的需求之下，已有HPV疫苗上市的生产厂家至今仍只有3家。在位于厦门的万泰生物生产的国产二价疫苗于2019年12月获批上市前，这一数字更长期停留在“2家”——即两家跨国药企，葛兰素史克和默沙东。据默沙东中国方面透露：一剂疫苗，从开始生产到应用，需要近4年时间。这与当时九价疫苗9天内“跑步上市”，形成强烈对比。北京协和医学院群医学及公共卫生学院教授乔友林，曾在接受央视采访时道出其中的“蝴蝶效应”：“疫苗厂商根本就没有预料到中国的九价苗9天之内就能上市，因此它的生产计划根本就没有安排。突然一下批准了，他们为了满足中国大陆的需要，把其他国家的配额减低，以保证中国的供应，但还是不够。而这时国内市场上已经累积了10年的消费需求，老百姓都想打九价，短时间内就显得尤其奇缺。”进口九价疫苗在中国上市时间已有4年时间。作为目前九价疫苗唯一供应商，默沙东中国方面告诉城叔：“我们对中国的HPV疫苗供应量仍然呈逐年增长态势，并将在2022年继续大幅增加”。更令人期待的是，不远的将来，或将有更多中国疫苗企业加入供应体系。近年来，国家药监局一直通过完善法规制度、优化审评审批程序、制定技术指南、强化沟通服务等方式，鼓励疫苗创新研发。根据去年12月国家卫健委披露的数据，自2006年以来，国内共有9家企业申报的18项HPV疫苗临床试验申请获批，包含2价、3价、4价、6价、9价、11价和14价HPV疫苗产品，其中9价以上疫苗申请8个。目前，康乐卫士、瑞科生物、万泰生物等多家企业的九价疫苗，2021年已先后启动Ⅲ期临床试验。三问：HPV疫苗到底多难“抢”？“排队1至3年不等，超过3年也不是不可能”“我们一个社区排队一万多人”“什么时候来苗我们也不确定，来了每次也只有几十或百来支”……巨大的供需矛盾带来的后果，就是“永远抢不到的HPV疫苗。作为首批入选健康中国行动创新模式的15个试点城市之一，2月下旬，城叔就HPV疫苗接种咨询成都市多个社区疫苗接种点，几乎所有接种点都给出类似的回复：统一在网络平台预约排队等待。根据了解，目前，四价疫苗最难预约，九价疫苗其次，两者等待时间均在1-3年不等；二价疫苗中，进口疫苗到药周期不确定，国产二价疫苗相对容易排上，等待周期大约在2周左右。这并非一时一地的现象。两年前，坐标上海，当地某社区卫生服务中心也给出相似的答案：“四价要两三年，九价要等一年。”近年来，全国多地政民互动留言板上，都出现不少反映“一苗难求”的声音。图片来源：某地政府互动留言板上的市民建议灰色产业链随之而生。今年2月，江西媒体发布一则“南昌一名研究生被刑拘”的新闻。其原因，正是“南昌某大学研究生刘某，为帮人在医院网站、APP提高预约九价疫苗的成功率，私自编写‘抢苗’小程序并以此牟利”。去年9月，广东汕头的王菲菲在预约九价疫苗一年多无果、在本地也没有找到合适渠道预约到四价疫苗后，终于在超过27岁时，通过“黄牛”加价1500元，辗转到广州接种了四价疫苗。一些城市已开始探索新的HPV疫苗预约方式。目前，深圳、杭州两座城市采用“摇号”方式预约接种；去年12月，安徽合肥也印发《关于完善HPV疫苗预约接种工作的通知》，当地卫健委表示已制定全市HPV疫苗预约接种流程，接受市民监督。但即使在公开摇号的深圳，预约到九价疫苗也非易事。“几十万人抢几十针”的公开数据，让“一苗难求”的现象更加直观：深圳2022年第一期九价HPV疫苗摇号结果显示，当地约56.2万申请者中仅有1.73万人获得接种机会，“中签率”仅3%。在广州生活的王知心，就是在深圳踩线摇中九价疫苗的“幸运儿”之一。根据深圳的规定，参与九价疫苗摇号年龄需为16岁－26岁5个月女性，不管是否具有深圳户籍，均可以申请参加。王知心从去年7月开始参与摇号，到去年12月“中签”，用了五个月时间。“我属于非常幸运的了，只摇了五个月就摇到了，我认识的人摇一年多还没摇到的不少。”耗时长达近半年，在王知心的眼中已是莫大的“幸运”：“我中签的时候已经26岁零一个月了，完全是‘踩线中奖’！”四问：“一苗难求”卡在哪里？根据城叔了解，当前许多地方四价比九价疫苗更难预约。这又是为什么？有社区疫苗接种点工作人员指出，出现这一现象的原因可能是，“以前没有HPV疫苗，现在想打、主动来问的大多数都是超过26岁、不能接种九价的人，所以四价反而更难约。”但其实，二价和四价的适用年龄上限，都是45岁。且在许多地方，国产二价疫苗并非那么“难约”——比如在成都，正规公开的网络预约平台预约，排队半个月左右可能就能成功接种，三针的花费总共只要1000元左右。不了解其中具体区别，用直觉选择“更贵的”“价数更多的”，是造成这种需求结构性差异的重要原因之一。城叔随机采访了十余位年龄在18至35岁的女性，他们分别来自广州、成都、西安、河南、甘肃等地。其中表示“明确知道二四九价疫苗区别”的，仅有已接种或准备接种的5人。再继续追问，这5人“明确知道”的，其实更多也只停留在“适用年龄的区别”。对于不同疫苗对宫颈癌的预防率差异等问题，他们均表示不清楚。一篇名为《中国大陆女性人乳头瘤病毒分布及流行情况》的论文，于2019年4月在国外医学期刊发表。文中指出，中国大陆女性高危HPVs总体感染率为19.0%，感染率最高的前5个亚型分别是16、52、58、53、18。“不同地区高危HPV感染率差异很大：中国北方女性感染率最高，总体高危HPV感染率为23.8%；西北地区女性感染率最低为12.2%。”论文指出，总体而言，“中国大陆女性高危HPVs主要感染型别与世界其他国家和地区基本一致。目前在中国上市的HPV疫苗可以覆盖主要感染的高危HPV亚型。”作为文章通讯作者，尹如铁向城叔指出，该研究的研究对象并非最理想的“自然人群”，但现有中国上市的HPV疫苗可以覆盖我国女性感染的主要高危HPV病毒。“目前发现的200+种HPV病毒，约40种与生殖道疾病有关。根据与宫颈癌发病的关系，将其分为高危和低危两类病毒。”尹如铁表示，“九价疫苗对宫颈癌的预防力度为92%左右，二价和四价对宫颈癌的预防效率是相同的，均在70%左右。四价较二价多预防由HPV6和11感染所致的生殖器疣这类性传播疾病。”有报道显示，针对HPV16、HPV18这两个高危病毒，国产二价表现甚至可能更加突出——“对两个高危病毒引起的高度癌前病变保护效力高达100%”。正因如此，成都市卫健委妇幼处处长宋维建议，“不要非等更高价数的疫苗，无论几价，越早接种越好——因为一旦接种，对宫颈癌的预防率将大幅提高。”不过他同时也提示，不同价数的疫苗目前不可混打，打过低价数疫苗后，不可再接种高价数疫苗。五问：HPV疫苗为何近年越来越“热”？问题是，HPV疫苗为何近年越来越“热”？转折点出现在2018年前后。那一年，正是九价疫苗获准在中国上市的时间。在接受随机采访的各地适龄女性中，近三分之一表示，第一次听说HPV疫苗就是在该时间点。“我大概是2018年，从微博热搜上知道HPV的。当时说的是九价可以在国内打了。”来自河南的张晓透露。而这两年被提及越来越多的“国际HPV知晓日”，也是国际乳头瘤病毒学会（IPVS）宣布自2018年起开始设立的：每年的3月4日被定为“国际HPV知晓日”，目的是呼吁大家了解并重视人乳头状瘤病毒（HPV）及其引起的相关疾病。此后，相关科普和报道越来越多。更大的推动力，则来自于政府和国际官方组织。2017年10月，十九大报告中指出要实施“健康中国战略”。其中专门提到，要“坚持预防为主，深入开展爱国卫生运动，倡导健康文明生活方式，预防控制重大疾病。”2019年7月，《国务院关于实施健康中国行动的意见》正式出台，明确提出我国将针对心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病、糖尿病，这四类重大慢性病开展防治行动。几乎同时，国务院办公厅印发《健康中国行动组织实施和考核方案》。其中一项，就聚焦在农村适龄妇女宫颈癌和乳腺癌筛查覆盖率上，具体目标是从2017年52.6%的基准水平，提高到2022年80%以上。公开资料显示，全球已有百余个国家，包括卢旺达等部分低收入国家在内，都将HPV疫苗纳入国家免疫规划（免费接种）。在疫苗接种覆盖率高的国家和地区，HPV感染率和宫颈癌前病变的发病率下降达到90%。在此背景下，2020年，世界卫生组织启动《加速消除宫颈癌全球战略》，宣布全球194个国家将共同寻求在2030年实现90%的女孩，在15岁前完成HPV疫苗接种；70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查，以及90%确诊宫颈疾病的妇女得到治疗的计划目标。这是全球范围内首次承诺将力争消除一种癌症。很快，我国宣布“将全力支持”WHO提出的这一战略。2021年3月，我国又公布首批15个健康中国行动创新模式试点城市公布。作为试点城市之一，仅一个月后，内蒙古自治区鄂尔多斯全市HPV疫苗免费接种项目正式启动，为13～18岁女性免费接种三针HPV疫苗。到去年年底，包括福建厦门、内蒙古鄂尔多斯、山东济南、广东全省、四川成都、江苏无锡在内，15个试点城市中已有6地宣布启动免费或补贴接种HPV疫苗。图片来源：网页截图今年地方“两会”期间，包括安徽、湖南、河北等在内，更多地方的代表委员建议，在其全省范围内推进适龄女性HPV疫苗免费接种。全国“两会”中，全国人大代表杨蓉、徐萍等，则进一步建议为全国适龄女性免费接种HPV疫苗。六问：多地开始适龄人群免费接种意味着什么？比如，作为全国最早开始为适龄人群免费接种HPV疫苗的城市，厦门的年龄要求是“13周岁至14周岁半的在校女生”，自愿免费接种国产二价疫苗。成都则是对“当年13-14岁的在校女学生”进行补贴：学生家长（监护人）可以在国产/进口二价和进口四价HPV疫苗中自主选择，由财政资金给予600元/人的疫苗接种补助，补助后的疫苗费差额和疫苗接种服务费（20元/剂）由受种者家长（监护人）承担。二价、四价和九价疫苗，分别适用年龄为9-45岁、9-45岁以及16-26岁。相关城市免费接种年龄段，为何多确定为13-14岁？尹如铁认为，免费或补贴接种的年龄设定，考虑了多个原因：首先，低龄接种效果更佳，其次，疫苗产能有限，此外，财政补贴压力等等。“无论是捐赠疫苗还是免费接种疫苗，此前相关部门或企业一般会对各年龄段适宜接种人口量进行统计，估算出所需疫苗数及捐赠、补贴成本。”而免费接种的年龄下限之所以设定为13岁，则或与平均性生活开始年龄有关。根据尹如铁的观点，在产能本不足的情况下，先为13-14岁尚未开始性生活的女性接种2针国产二价疫苗，可以取得最好的预防宫颈癌的卫生经济学效益。成都市卫健委妇幼处处长宋维则解释，HPV疫苗对于未发生过性生活人群的防护效果最佳，WHO建议9-14岁女性应作为主要接种对象。按照健康中国行动创新模式试点城市要求，成都要在2025年前实现接种率90%以上的任务目标。这就需要“将任务分解”：今年为13-14岁的女孩接种，今年12岁的女孩明年又长大一岁，迈入13-14岁这一补贴接种的年龄范围。只要每一年对当年13-14岁女性的接种率能达到90%，五年后正好能够实现2021年时“9-14岁适龄女性HPV疫苗接种率90%以上”的目标。去年12月，成都正式启动实施全市在校适龄女孩HPV疫苗接种工作。根据宋维提供的数据，截至今年1月26日，成都11万余名13-14岁在校适龄女孩已经完成HPV疫苗首剂接种，接种率达到90.04%。宋维还谈到，成都之所以将接种人群以学籍而非户籍区分，补贴方式以自由选择疫苗、财政进行定额补贴，而非对固定疫苗种类进行免费接种，是出于“包容度”和“自由度”的考量。当前，越来越多的地方开始有所行动。一个明显趋势是，相较于前期主要集中在全国15个健康中国行动创新模式试点城市，更多非试点城市也在跃跃欲试。近日，石家庄和唐山宣布正式启动14周岁女性免费接种国产二价HPV疫苗项目，海南、广东等省份的HPV疫苗接种计划也将在2022年内启动。图片来源：微博截图采访宋维时，其所在部门正在筹备次日与西藏相关部门的经验分享座谈会，“他们也想让我们分享13-14岁的年龄是怎么确定的，补贴方案是怎么出台的等等信息。”3月1日，宋维作为试点城市代表，受邀在北京举行的2022年全国两会“健康中国人”系列圆桌座谈会上，向更多地方就成都在校适龄女孩HPV疫苗接种工作经验进行了分享。未来，更多城市“入局”指日可待。（文中王菲菲、王知心、张晓等均为化名）每日经济新闻
