66年的马和68年的猴结婚好吗(饶毅总结二十世纪中国生命科学八项重要研究)

　　陈克恢、吴宪、汤飞凡、邹冈、张昌绍、胰岛素、屠呦呦、袁隆平、张亭栋绘王若男编者按1900年至1999年，百年中国，在生命科学最突出的研究工作是哪些？饶毅教授基于对国际和国内生命科学的比较和判断列举了八项。世纪八佳：百年中国生命科学的重要研究撰文|饶毅●●●在离二十世纪不是特别远的今天，记忆犹新而又有足够距离，可以比较安全地评价中国二十世纪的科学研究。以研究本身的原创程度、比较当时国际同类研究的最高水平、衡量对基础科学或医药农业应用的重要性、以及时间的考验来衡量，1900年至1999年的百年中生命科学的原创研究有八项特别突出。⊥87⊥麻黄素药理作用（协和医学院药理系陈克恢，1920年代）⊥87⊥蛋白质变性理论（协和医学院生物化学系吴宪，1920年代至1930年代）⊥8沙眼病原的发现（中央生物制品研究所汤飞凡、同仁医院张晓楼，1950年代）⊥87⊥吗啡作用位点（中国科学院上海药物研究所邹冈、上海第一医学院张昌绍，1960年代）⊥87⊥胰岛素合成（钮经义、邹承鲁、汪猷、邢其毅、龚岳亭、杜雨苍等，中国科学院生物化学研究所和有机化学研究所、北京大学化学系，1950年代至1960年代）⊥8青蒿素的发现（中医研究院中药研究所屠呦呦，1960年代至1970年代）⊥87⊥杂交水稻的发明（湖南省安江农校袁隆平，1960年代至1970年代）8三氧化二砷治疗急性早幼粒白血病作用的发现（哈尔滨医科大学第一附属医院中医科张亭栋，1970年代）二十年协和八项中两项出现在1949年前，皆来自协和医学院，事出有因：中国的现代生命科学研究主要在1920年之后，最初二十年，中国生命科学研究机构很少，协和接近一枝独秀。1917年成立的北平协和医学院，不仅资金雄厚，而且高定位、高质量、高水平。它定位医疗、教育和科研齐头并进，无论是医院还是医学院都高质量建设，而高水平聘用人才是其关键。在协和之前，已有多所外资创立的医院或医学院，各有不同成效，但一般比较偏向实际，有些存在的时间较短。洛克菲勒基金会支持了美国医学教育和公共卫生教育，影响了全世界的医学教育和公共卫生事业，并因为建立协和医学院及其附属医院而对中国的医学教育和医疗体系起了榜样和带头作用。当年协和医学院比较突出的一点是聘到水平较高的外籍教授。例如，创办协和解剖系、1917年至1921年的第一任系主任EdmundCowdry（1888-1975），后来曾任华盛顿大学解剖系主任。曾任教协和药理系两年的CarlSchmidt（1893-1988），后为宾州大学药理系主任、美国科学院院士。1938年协和曾争取聘请哈佛大学的OttoKrayer（1899-1982）为其药理系主任，Krayer接受职位后，因为哈佛医学院学生集体上书请愿，哈佛挽留后他担任哈佛药理系主任。协和医学院的生理系主任林可胜（RobertKSLim，1897-1969）和生物化学系主任吴宪（HsienWu，1893-1959），并称为我国生命科学研究之父也未尝不可。他们不仅自己的研究颇有成就，而且领导了学科建设、培养了多位优秀学生，影响全国。林可胜是协和第一位华人系主任，他不仅参与协和内部管理，而且参与很多校外服务，更像传统的“之父”。林可胜的研究非常好，但有很多事务（包括抗战早期带医疗队上喜峰口），所以他最好的研究是再次出国之后，1960年代在美国做的区分吗啡和阿司匹林镇痛是在中枢还是在外周的巧妙实验。他的学生冯德培留英回国后，在协和坚持研究神经生理，研究神经肌接头的工作接近后来获诺奖的英国犹太科学家BernardKatz（1911-2003），但因二战而中断，研究未达到Katz最后的程度，Katz当时非常关心冯德培的研究进展，以后几十年也非常尊重冯德培。协和的微生物方面，谢和平（RichardHo-PingSia）和HobartReimann分别在美国和北平参加过肺炎球菌转化实验，这是由美国洛克菲勒医院OswaldAvery主导、最后Avery和学生证明DNA是遗传物质的关键实验系列。四十年承接八项研究中，有两项工作相隔很长时间，目标也不同，但在概念上事后却可以看到关联。吴宪从1924年起连续十几年研究蛋白质变性，从最初沿用其他人的错误理解(水解），到1931年在世界上第一个提出蛋白质变性的正确机理（蛋白质空间构象改变）。这一概念，早于美国著名化学家LinusPauling（1901-1994）（MirskyandPauling，1936）。1995年，美国学术杂志《蛋白质进展》重印吴宪1931发表在中国杂志的论文，并附哈佛大学生物化学系教授、美国科学院院士、蛋白质专家JohnEdsall（1902-2002）的简介，称：“吴宪是第一位把握天然和变性蛋白质分子根本关系的科学家”（Edsall，1995）。图1吴宪在合成胰岛素的过程中，邹承鲁等在1961年报道可以将胰岛素的两条链分开，使之失去活性，之后又可以让A链和B链重组，成为有活性的胰岛素。1963年，蒋荣庆、杜雨仓、邹承鲁明确提出：“很可能胰岛素的高级结构即为其一级结构所决定”。1966年以“中国科学院生物化学研究所”为作者的文章《从A链和B链重合成胰岛素》一文中再次提出，“完全由化学合成的胰岛素A链和B链可以通过二硫键结合而产生有生物活性的胰岛素结晶，提供了强烈证明，支持蛋白质空间结构很大程度由其一级结构所确定的概念”。图2胰岛素的两条链1972年诺贝尔化学奖获得者、美国国立健康研究院的ChristianAnfinsen（1916-1995）于1961至1963年研究RNA酶的变性和复性，并提出蛋白质一级结构决定高级结构，其中核心环节类似胰岛素是二硫键正确形成，而RNA酶是单链，比抗体、比双链的胰岛素都简单。这一工作的基本概念缘起吴宪，其最佳证明实际是我国合成胰岛素过程中邹承鲁领导的拆合工作，加上钮经义等的全合成工作。胰岛素双链拆合较RNA酶一条链的变性和复性工作更复杂，而全合成的胰岛素两条链有活性更是一级结构确定高级结构和功能的有力证明。所以吴宪、邹承鲁、钮经义的工作，无疑非常突出。五十年上海二战后林可胜在上海筹建中央研究院医学研究所，壮志未酬。出国前他交代给冯德培。冯德培创立中国科学院上海生理研究所。生物化学家王应睐先加盟上海生理生化研究所，后王应睐、曹天钦、邹承鲁在独立的上海生化研究所。原实验生物学研究所后为细胞生物学研究所，庄孝僡等研究发育和细胞生物学。加上药物研究所，植物生理研究所等。1950年到1990年，上海为我国生命科学的重镇。冯德培、王应睐、赵承嘏、庄孝僡、罗宗洛、张香桐等科学家，不仅在科研一线身体力行，而且培养和带领了下一代科学家。邹冈是下一代科学家的代表之一。他从上海医学院毕业后，进上海药物所读研究生，导师为兼职药物所的上海医学院教授张昌绍。邹冈也得益于生理所、药物所的生理学家、药理学家的教诲。他和张昌绍研究吗啡镇痛机理，反映了上海几个研究所的基础研究的氛围和水平。图3邹冈胰岛素合成，当然更能说明中国科学院上海分院的生命科学整体研究力量和水平。六十年找药中国生命科学最先达到世界水平的工作是1920年代陈克恢和CarlSchmidt在协和医学院药理系合作研究麻黄。陈克恢咨询了他中医的舅舅之后决定研究麻黄。陈克恢和Schmidt发现其中升高血压物质，分离得到的分子，他们意识到是日本科学家在19世纪已经分离同一个化合物并命名为ephedrine。但陈克恢和Schmidt发现了麻黄素的正确药理作用（拟肾上腺素）。陈克恢和Schmidt都只在中国工作两年就都去美国，陈克恢后来长期在美国礼来药厂工作，曾任美国药理毒理学会理事长。但他们推动起步的中国药物研究，泽被后世。图4陈克恢北平研究院的药物研究所赵承嘏（TsanQuoChou，1885-1966）在英国和瑞士经过有机化学和合成化学训练后，在瑞士药厂工作多年后回国，长期引领我国药物研究。1932年他创建的北平研究院药物研究所（现中国科学院上海药物研究所），长期是我国首屈一指的药物研究机构。药物化学专长的赵承嘏早期合作支持过药理学家陈克恢，到1940年代他合作支持了药理学家张昌绍。张昌绍回国后在重庆的中央卫生实验院和上海医学院工作，他带领包括周廷冲等助手在内的课题组，与化学家赵承嘏、高怡生合作，从中药常山分离到单体化学分子常山碱、常山新碱等，有抗疟作用，可惜催吐的副作用太大而未得到广泛应用。张昌绍、赵承嘏等的工作超过同期美国加州理工学院教授的工作。图5张昌绍通过陈克恢、张昌绍等的研究，通过张昌绍等培养教育学生，中国建立了现代药理学研究和教学体系。通过赵承嘏率先的药物研究和药物分子的化学合成，药物研究所和中国科学院上海有机所等机构，通过先辈科学家工作和直接培养，促进了我国药物研究体系，推广到全国如：北京的中医研究院药物研究所，北京的军事医学科学院及其药理毒理研究所，中国医学科学院药物研究所，南京和沈阳的药科大学等。屠呦呦等发现抗疟药青蒿素，对于疟疾的作用举世公认，这既是他们的努力，其路径类似于张昌绍1940年代研究常山，也是中国药物研究体系发展的一步。图6屠呦呦在这一体系之外，张亭栋在1970年代发现三氧化二砷（砒霜）能够治疗急性早幼粒白血病，与探索中药作用有关，但路径和标准还是现代科学。1980年代中期上海第二医学院的王振义及其学生黄萌洱，在外国科学家发现13顺维甲酸治疗急性早幼粒白血病的基础上，使用全反型维甲酸治疗急性早幼粒白血病得到更高成效。图7张亭栋应用与基础我国生命科学研究的初期，很多集中于药物、营养、传染病等有迫切应用需求的领域。先后在湘雅和美国哈佛医学院接受教育和培训的汤飞凡，1950年代在北京生物制品研究所工作期间，与眼科医生合作，发现沙眼的病原体。这是我国在新冠病毒之前，第一次独立率先发现重要病原体。我国在病原体发现方面，不仅落后于西方，而且长期落后于日本。日本科学家在1900年前就在病原体和免疫方面都有诺奖程度的发现。我国长期只在不重要的病原体有些发现，而汤飞凡在1950年代的工作独树一帜，格外耀眼。在他之后很长时间，我国也很难有工作达到汤飞凡当时达到的程度。图8汤飞凡虽然八项工作中，应用为目标的研究占六项之多。但是，我国也有基础研究。协和一开始就有基础研究。冯德培先生的研究是基础研究的代表性工作，他对神经传导的规律、对神经可塑性等方面的研究，并无具体应用目标，而是基于好奇心。吴宪先生的工作，虽然有营养方面的应用研究，而抗体工作有关免疫，但其抗体研究有好奇心成分：什么是蛋白质沉淀的原因，什么是蛋白质变性的机理。1960年代上海药物所的邹冈，虽然是研究吗啡镇痛，但并非改进吗啡的药物作用，也不能指导镇痛治疗方法，而主要是出于好奇心。个人与集体中国的生命科学研究从无到有，研究人员从少到多，达到国际优秀水平的高质量的原创研究，在百年中分布不均。八项研究中，四项是个人主导的研究：陈克恢、吴宪、邹冈、张亭栋。既有好奇心驱动的研究（吴宪、邹冈），也有应用导向的研究（陈克恢、张亭栋）。两项是小规模合作。沙眼病原体是科学家汤飞凡与同仁医院临床医生张晓楼的合作，杂交水稻是袁隆平个人发起、逐渐扩大合作范围。图9袁隆平一项是国家组织下一个课题组为主的研究。青蒿素研究起源于国家规划，但主要是小课题组的工作。继余亚纲、顾国明提出的单子有青蒿之后，屠呦呦研究组验证青蒿有作用，而屠呦呦和她的同事们进一步成功地分离提取青蒿素单体分子并证明其抗疟作用。虽然之后有很多人参与，但关键步骤是几个人的研究，并非大兵团作战。胰岛素合成是参与人数较多的研究，有分工有合作。B链由中国科学院生物化学研究所合成，A链的合成由科学院有机化学研究所和北京大学化学系合作，合成路线的确定和最终两条链的重组由科学院生物化学研究所探索并成功。袁隆平类似张亭栋：他们不在中国生命科学主流机构工作，而是自己发起、自己推动原创研究。袁隆平在湖南安江、张亭栋在哈尔滨，都不在研究机构，也与“主流”科学家交往很少。袁隆平因为老师介绍，与摩尔根实验室培养的鲍文奎先生有接触，而张亭栋在研究方面基本完全自学。他们的例子说明，在有适当学习和文献自学背景、有自己努力和严谨的情况下，生命科学并非百分之百依赖主流的支持。生命科学研究以个人和小团队为主而能够成功，是由于学科性质所决定。迄今为止，大科学在生命科学效果有限，小规模仍然很长时间占据主导地位。无论在中国、还是外国，都有以大规模组织生命科学研究而失败的多个例子。在生命科学方面，没有证据表明中国特别适合大规模合作研究，也没有证据表明在中国的个人和小课题组缺乏创造性和科研成效。总结我国上世纪最佳研究，既有研究历史本身的意义，也可能对现实和未来有对照或借鉴。原始文献：1.1ChenKK(陈克恢)andSchmidtCF(1924)Theactionofephedrine,analkaloidfromMaHuang.ProceedingsoftheSocietyofExperimentalBiologyandMedicine21:351-354.1.2ChenKK(陈克恢)andSchmidtCF(1924)Theactionofephedrine,theactiveprincipleoftheChinesedrugMaHuang.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics24:339-357.1.3ChenKK(陈克恢)andSchmidtCF(1926)Theactionandclinicaluseofephedrine.JournaloftheAmericanMedicalAssociation87:836-84.2.1WuH(吴宪)andYenD(严彩韵)(1924)StudiesofdenaturationofproteinsIsomenewobservationsconcerningtheeffectsofdiluteeacidsandalkaliesonproteins.JournalofBiochemistry4:345-384.2.2WuH(吴宪)(1931)StudiesondenaturationofProtein.XIII.Atheoryofdenaturation.ChineseJournalofPhysiology5:321-344.3.1汤飞凡，张晓楼，李一飞黄元桐(1956)沙眼病原研究：I．沙眼包涵体的研究．微生物学报4:1-14(TangF-F,ChangH-L,LiY-FandHuangY-T(1956)Studiesontheetiologyoftrachoma.Istudyoftheinclusionsoftrachoma.ActaMicrobiologicaSinica4:1-14).3.2汤飞凡，张晓楼，李一飞，路苏容(1956)沙眼病原研究：Ⅱ．猴体传染实验．微生物学报4:15-23(TangF-F,ChangH-L,LiY-FandLuS-J(1956)Studiesontheetiologyoftrachoma.IIexperimentalinfectioninmonkeys.ActaMicrobiologicaSinica4:15-23).3.3李一飞，卢宝兰，张晓楼，汤飞凡(1956)沙眼病原研究：Ⅲ．病毒分离试验．微生物学报4:25-32(LiY-F,LoP-L,ChangH-LandTangF-F(1956)Studiesontheetiologyoftrachoma.IIIattempttoisolatethevirusinthewhitemice.ActaMicrobiologicaSinica4:25-32).3.4汤飞凡，张晓楼，黄元桐，王克乾(1956)沙眼病原研究：Ⅳ．接种鸡胚、分离病毒．微生物学报4:189-210(TangF-F,ChangH-L,HuangY-TandWangK-C(1956)Studiesontheetiologyoftrachoma.IVattempttoisolatethevirusintheembryonatedhenseggs.ActaMicrobiologicaSinica4:189-210).3.5汤飞凡，张晓楼，黄元桐，王克乾(1957)沙眼病原研究：Ⅴ．沙眼病毒分离技术的改进．中华医学杂志43:81-86(TangF-F,ChangH-L,HuangY-TandWangK-C(1957)Studiesontheetiologyoftrachoma.Vimprovementofthemethodtoisolatethetrachomavirus.ChineseMedicalJournal43:81-86).4.1邹冈，张昌绍(1962)脑室内或脑组织内微量注射吗啡的镇痛效应．生理学报25:119-128(TsouKandJangC-S(1962)Analgesiceffectofintraventricularorintracerebralmicroinjectionofmorphine.ActaPhysiologicaSinica25:119-128).4.2邹冈，张昌绍(1964)吗啡镇痛作用部位的脑内微量注射研究．中国科学13:1099-1109.5.1DuYC(杜雨苍)，ChangYS(张友尚)，LuZX(鲁子贤)，TsouCL(邹承鲁)(1961)Resynthesisofinsulinfromitsglycylandphenylalanylchains.ScientiaSinica10(1):84-104.5.2邹承鲁，杜雨苍，许根俊(1961)胰岛素及其苄基衍生物在钠-氨系统中的还原及活力恢复.生物化学与生物物理学报1(2):76-84.5.3蒋荣庆，杜雨仓，邹承鲁1963从胰岛素A及B链重合成胰岛素：III活力恢复水平的进一步提高.生物化学与生物物理学报3(2):176-180.5.4钮经义，龚岳亭，黄惟德，葛麟俊，陈常庆，陈远聪，杜雨苍，蒋荣庆，邹承鲁，胡世全，朱尚权，汪克臻(1964)胰岛素B链中肽段的合成IX.胰岛素B链的合成及其与天然A链重组合后胰岛素活力的恢复.生物化学与生物物理学报4:726-728(NiuCI,ChenCC,WangKZ,HuSC,DuYC,TsouCL,JiangRQ,KungYT,ChenYC,ChuSQandWangK-Z(1964)SynthesisofpeptidefragmentsofB-chainofinsulinIX.SynthesisofB-chainofinsulinIX.Itsreconstitutionwithnaturala-chaintoregenerateinsulinactivity.ActaBiochemicaetBiaphysicaSinica4:726-728).5.5DuY-C(杜雨苍),JiangR-Q(蒋荣庆)andTsouC-L(邹承鲁)(1965)Conditionsforsuccessfulresynthesisofinsulinfromitsglycylandphenylalanylchains.ScientiaSinica14:229-236.5.6KungYT(龚岳亭),DuYC(杜雨苍),HuangWT(黄惟德),ChenCC(陈常庆),KeLT(葛麟俊),HuS-C(胡世全),JiangR-Q(蒋荣庆),ChuS-Q(朱尚权),NiuC-I(钮经义))中国科学院生物化学研究所）,HsuJ-Z(徐杰诚),ChangW-C(张伟君),ChengL-L(陈玲玲),LiH-S(李鸿绪),WangY(汪猷)(中国科学院有机化学研究所),LohT-P(陆德培),ChiA-H(季爱雪),LiC-H(李崇熙),ShiP-T(施溥涛),YiehY-H(叶蕴华),TangK-L(汤卡罗),HsingC-Y(邢其毅)(北京大学化学系)(1965)Totalsynthesisofcrystallinebovineinsulin.ScientiaSinica14:1710-1716.5.7InstituteofBiochemistry,ChineseAcademyofSciences(1966)ResynthesisofinsulinfromitsAandBchains.KexueTongbao17:246-255.5.8汪猷，徐杰诚，张伟君，陈玲玲，李鸿绪，邢其毅，施溥涛，陆德培，季爱雪，李崇熙，叶蕴华，汤卡罗(1966)牛胰岛素A链的合成及其与天然B链组合成结晶胰岛素.化学学报32：276-283(WangY,HsuJZ,ChangWC,ChengLL,LiHS,HsingCY,ShiPT,LohTP,ChiAH,LiCH,YiehY-H,TangK-L(1966)SynthesisofA-chainofbovineinsulinandpartialsynthesisofcrystallinebovineinsulinfromsyntheticA-andnaturalB-chains.ActaChimicaSinica32:276-283).6.1袁隆平(1966)水稻的雄性不育性.科学通报17:185-188.6.2YuanLP(1966)Apreliminaryreportonmalesterilityinrice,OryzasativaL.KexueTongbao17:322.6.3YuanLP(1977)Theexecutionandtheoryofdevelopinghybridrice.ZhonggueNongyeKexue1:27-31.7.1青蒿素结构研究协作组(1977)一种新型的倍半萜内酯—青蒿素．科学通报1977(3):142(QinghaosuCoordinatingResearchGroup(1977)Anewsesquiterpenelactone-qinghaosu．KexueTongbao1977(3):142).7.2刘静明，倪慕云，樊菊芬，屠呦呦，吴照华，吴毓林，周维善（1979）青蒿素(Arteannuin)的结构和反应．化学学报37:129-142（LiuJ-M,NiM-Y,FanJ-F,TuY-Y,WuZ-H,WuY-LandChouW-S(1979)Structureandreactionofarteannuin.ActaChimicaSinica37:129-142）.8.1张亭栋,张鹏飞,王守仁,韩太云(1973)“癌灵注射液”治疗6例白血病初步临床观察.黑龙江医药1973(3):66-67(ZhangTD,ZhangPF,WangSR,andHanTY(1973).Preliminaryclinicalobservationsof6casesofleukemiatreatedby“Ailinsolution”.MedicineandPharmacyofHeilongjiang1973(3):66-67).8.2张亭栋和荣福祥(1979)癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病.黑龙江医药1979(4):7-11(ZhangTDandRongFX(1979)TreatmentofacutegranulocyticleukemiabyAilinNo.1anddialectictheory.MedicineandPharmacyofHeilongjiang1979(4):7-11).相关读物MirskyAEandPaulingL(1936)Onthestructureofnative,denaturedandcoagulatedproteins.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA22:439-447.EdsallJT(1995)HsienWuandthefirsttheoryofproteindenaturation.AdvancesinProteinChemistry46:1-5.饶毅(1996)纪念世界著名神经生物学家冯德培.二十一世纪1996年4月号102-107.饶毅(1996)《中国生理学杂志》----一个优秀的研究期刊.二十一世纪199年12月号103页.饶毅(1999)邹冈：在艰难中作出杰出研究的科学家.华夏文摘1999年3月19日.饶毅(2001)几倍遗忘的中国生命科学之父：林可胜.世纪中国2001年第一期.饶毅(2002)中国科学：显著的发展和严峻的挑战.二十一世纪2002年2月号83-93.饶毅(2007)邹承鲁：善者好之不善者恶之.科学文化评论4(2):38-45.饶毅(2008)君子爱生得之有道.科学时报2008年2月18日饶毅，黎润红，张大庆(2011)中药研究的科学丰碑.科学文化评论第4期黎润红(2011)523任务青蒿素抗疟作用的再发现.中国科技史杂志2011年第4期488-500.饶毅(2013)现代科学研究中药的先驱----张昌绍.中国科学生命科学43:263-270.饶毅(2013)传承：张昌绍的科学背景和人才培养.饶毅，黎润红，张大庆(2013)化毒为药：三氧化二砷对继续早幼粒白血病治疗作用的发现.中国科学生命科学43:700-707.黎润红、饶毅、张大庆(2013)523任务与青蒿素发现的历史探究.自然辩证法通讯2013年第1期:107-121.饶毅(2013)80年前协和医学院与世界科学前沿黎润红(2015)523任务与青蒿素的研发访谈录.屠呦呦、罗泽渊、李国桥等口述.长沙，湖南教育出版社520页.饶毅，黎润红，张大庆(2016)辛酸与荣耀—中国科学的诺贝尔奖之路.北京大学出版社288页.饶毅(2016)五十年前的今天：袁隆平发表论文的意义.知识分子2016年4月14日张大庆，黎润红，饶毅(2017)继承与创新—五二三任务与青蒿素研发.北京中国科学技术出版社273页.黎润红、饶毅、张大庆(2017)青蒿素类药物走向世界的序曲.科学文化评论2017年第2期:50-68.黎润红、张大庆(2019)青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药.中国科学院院刊2019年第9期:1046-1057.饶毅(2019)百年冤屈：谁发现了第一个激素.知识分子2019年5月9日.制版编辑|王乐佳